我国科学家首次发现可延缓衰老“基因疗法”
2021-01-09 15:53:16
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科技日报记者 张佳星

不论是普通百姓中意的“年轻态”健康品,还是富豪圈里红极一时的所谓“长生仙丹”,都表达了人类一个朴素的愿望——保持年轻。

遗憾的是,一波又一波操作都没有触及到本质。

事实上,人体年轻与否与细胞核染色质的“状态”密切相关。让年龄“一键还原”的“RESET”键究竟在哪里呢?

1月7日,《科学·转化医学》杂志刊登了中国科学院与北京大学联合研究团队历时6年多的研究发现,他们通过全基因组基因编辑筛选平台,最终锁定一个强大的关键基因(KAT7)——影响年轻OR衰老的、能触及细胞核内本质的“RESET键”。

靶向单因子延缓衰老,这是首次!

“为开发促进健康、延长寿命的疗法明确了路径。”同行专家如是评价这项关于衰老的研究工作。这意味着这项研究颇具现实应用价值。

之所以说明确了路径,因为这是首次从概念上首次证明了基于单因子失活的基因治疗策略有助于延缓衰老、延长健康寿命。

“单因子控制”意味着不存在“九龙治水”的扯皮。

关于延缓衰老,人们的方法总是混沌的——例如,减少自由基似乎有效、平衡肠道微生物似乎也有效……但各种理论似乎都尚无定论。

究竟什么能“一击即中”?

图源:视觉中国

此次发现的关键基因(KAT7),在自然衰老的动物模型上被证明一旦使其失活(不表达),可以使81%的小鼠年龄超过130周(大约相当于人类的80岁),而没有被失活的小鼠,只有27%能活过130周。

对患有早衰症的老鼠,关键基因(KAT7)的失活则能让中位寿命延长超过20%。

“这个延长的幅度是令人兴奋的,毕竟在整个基因组的几万个基因中,我们只对一个进行了调控。”论文通讯作者之一、中国科学院北京基因组研究所研究员张维绮告诉科技日报记者。仅用一个“RESET键”,可以让衰老这样复杂的生命活动“重启”乃至“还原”,而且产生如此显著的效果,这也是同行专家不吝赞美这项工作的原因。

“按下衰老重启键”的小鼠不仅活得更长,行为方式也更活跃(B下图),从活动路线看,运动得多,而且较少“扶墙走”

全基因组“摸排”,从头创新!

只有实现从头创新,才能拓展人类对衰老的认知。

中国科学院动物研究所刘光慧课题组、曲静课题组,北京大学汤富酬课题组以及中国科学院北京基因组研究所张维绮课题组展开合作,他们认为已知的衰老基因像海面的冰山一角,而真正未知的是海面下更加巨大的“冰岛”。

为了把未知的“冰岛”拉入人类认知的范围内,必须在人类全基因组范围内进行摸底排查。

早在2015年,研究团队就开始利用CRISPR“基因剪刀”技术,针对人类全部的2万多个基因基因进行挨个排查。通过“基因剪刀”逐一将每个基因都“剪断”,且单个细胞只呈现一个基因“剪断”后的样子,这样细胞就能传递出该基因失活后的状态。那些呈现出年轻状态的细胞被留下来进一步分析,就能知道究竟是哪个基因的失活带来了“活力”。

这是一项繁琐、冗长的工作。

每一个细胞都必须精准的只“剪”一刀,让一个基因失活,而每一个基因的失活都需要上百个细胞来验证。更重要的是,需要尽可能地覆盖人类基因组中2万多个基因(每个基因需要3-6把不同的 “剪刀”)。完成整套的筛选流程需要对千万级个细胞进行培养和筛选,可见对全基因组的筛选堪称是一个巨大的工程。此外,整个筛选体系必须均一、稳定,这也是这项研究持续了6年的原因。

科研创新少不了“蚂蚁搬山”的坚持,整个过程中也有不断信号传递出“希望”。

“初期我们可以看到一些小细胞长起来、表现出年轻的活力,就觉得是有希望发现些东西的。”张维绮告诉科技日报记者。

海量的工作之后,团队鉴定了百余个新的人类细胞衰老促进基因,并对排名前50的基因进行了功能验证,证实了敲除这些基因均可延缓人间充质干细胞的衰老。

“状元”基因失活,为啥能抗击衰老“一键还原”

前50强中,排名第一的“状元”基因就此出炉,正是前面提到的组蛋白乙酰转移酶的编码基因KAT7。它在之后的细胞和动物试验中都表现了卓越的能力。

除了此前提到的延长小鼠寿命的试验,研究人员还证实了“状元”基因KAT7的抑制失活可延缓人的肝细胞衰老,并且导致衰老相关炎症因子的表达和分泌水平降低,提示这些干预手段在人类衰老转化医学中的潜在应用价值。

图源:视觉中国

“状元”基因KAT7失活,为啥能抗击衰老“一键还原”?

论文通讯作者之一、中国科学院动物研究所曲静研究员解释,KAT7基因编码的蛋白是乙酰转移酶,它是能够给组蛋白加上“乙酰基”这个基团,而组蛋白是细胞核中DNA缠绕的蛋白,共同组成染色体。研究人员发现,KAT7能通过选择性催化组蛋白(H3K14)的乙酰化促进相关基因表达并诱导细胞衰老。此前也有一篇发在《自然》的研究表明,“状元”基因KAT7的失活能够治疗白血病,可见这一基因并不是编码乙酰转移酶这么简单,它在体内能够影响的“势力范围”是巨大的。

衰老基因“图谱”成形,拓展人类认知

本研究发现了近百个新型的衰老调控基因,这样的结果也正是证明了团队之前的判断,已知的衰老相关的基因只是一小部分,未知的基因还有很多。团队已经把相关的研究结果和数据上传到衰老多组学数据库(Aging Atlas)中,国内外的同行和学者都可以下载使用或者开展进一步的研究分析。

关于这部分工作,同行专家评价:这项高质量的工作为衰老生物学领域提供了宝贵的资源,为衰老机制的理解做出了重要贡献。

“拓展人类对于衰老的认识是我们的初衷,在这项工作的基础上,衰老‘图谱’将逐步丰富和完善。”曲静表示,个体衰老伴随着组织器官中衰老细胞的持续累积,而清除衰老细胞或实现衰老细胞年轻化可以减轻组织退行性病变并延长健康寿命,新的发现表明基于单因子失活的“基因疗法”有望实现延长哺乳动物的自然寿命和健康寿命。

论文链接:

https://stm.sciencemag.org/content/13/575/eabd2655

来源:科技日报 文中图片除标注外由作者提供

编辑:刘义阳


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